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La rete delle conoscenze nefrologiche

release  1
pubblicata il  12 luglio 2013 
Da Marina Di Luca
Parole chiave: ckd, vdr
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Congresso

Secondo simposio nazionale del GdS Metabolismo Minerale ed Elementi in Traccia della SIN

I SESSIONE - Vitamina D: nativa, attiva o entrambi?

Attivazione dei VDR in CKD

Figura 1 di 23.



Figura 2 di 23.

Nei pazienti affetti da Malattia Renale Cronica i livelli sierici di 1,25 (OH)D3 e di 25(OH)D3  si riducono fin dallo stadio 3, prima che si manifestino anomalie nella concentrazione ematica di calcio, fosforo e prima che si evidenzi un aumento dei livelli di PTH, che avviene allo stadio 4.  [1]



Figura 3 di 23.

La ridotta attivazione del recettore per la Vitamina D (VDR) è determinata sia da ridotti livelli di 25(OH)D3 che di 1,25 (OH)D3. Le cause di deficit di 25(OH)D3 sono rappresentate da: riduzione della quota circolante filtrata a livello glomerulare e  alterazione del meccanismo di endocitosi nelle cellule tubulari prossimali per ridotta espressione della megalina. Il declino progressivo di 1,25(OH)2D3 è determinato dalla ridotta attività dell’enzima 1-alfa idrossilasi renale, a causa della riduzione della massa nefronica funzionante e dalla inibizione della  attività enzimatica da parte di tossine uremiche, frammenti di PTH e aumentata produzione di FGF–23.  [2]



Figura 4 di 23.

I composti Attivatori dei VDR (VDRA) disponibili per uso clinico possono essere suddivisi in due principali gruppi: i pro-farmaci , cioè quelli che necessitano di attivazione enzimatica (in posizione 25 e/o in posizione 1) e quelli attivi, in grado di legarsi direttamente al VDR. Nell’ultimo decennio sono stati immessi sul mercato tre nuovi composti di sintesi (paricalcitolo, 22-Oxacalcitriolo (maxacalcitolo) e doxercalciferolo) che, grazie a modifiche nella catena laterale del calcitriolo presentano migliori caratteristiche di efficacia e maggiore  tollerabilità, in termini di minore incidenza di ipercalcemia e iperfosforemia; il paricalcitolo e il 22-oxacalcitriolo sono definiti anche “VDRA Selettivi”  in relazione al reclutamento e attivazione di gruppi di geni differenti rispetto al capostipite calcitriolo.L’attivazione dei VDR determina Effetti Endocrini (Classici) su osso, intestino e paratiroidi  ed effetti Autocrini/Paracrini su molti organi ed apparati, grazie all’attività dell’enzima 1-alfa idrossilasi extrarenale e alla ubiquitarietà del recettore VDR in quasi tutti i tessuti.  [3]



Figura 5 di 23.

Una riduzione dell’attivazione dei VDR è stata posta in relazione con outcomes sfavorevoli  oltre gli effetti negativi sul metabolismo osseo e lo sviluppo di Iperparatiroidismo: aumento dell’infiammazione, disregolazione del sistema immunitario, aumento della proteinuria,attivazione del sistema renina-angiotensina, fibrosi miocardica e in ultimo possibile aumento della mortalità.  [4]



Figura 6 di 23.

La valutazione dei diversi VDRA deve prendere in esame gli effetti sul controllo dell’Iperparatiroidismo e l’incidenza di ipercalcemia e iperfosforemia; gli effetti sul sistema cardiovascolare, sul danno renale e in particolare sulla proteinuria e da ultimo la possibile influenza sulla mortalità generale e per cause cardiovascolari.



Figura 7 di 23.

Nel 2009 è stata pubblicata Review della Cochrane Library sull’utilizzo dei VDRA nei pazienti con Insufficienza renale Cronica in terapia conservativa; sono stati inclusi nell’analisi complessivamente 16  studi randomizzati controllati per un totale di 894 casi,  trattati con ogni forma di Vitamina D e sono stati analizzati i risultati in termini di outcome biochimici e "patient centered" outcome: mortalità, inizio del trattamento dialitico, istomorfometria ossea.La terapia con calctriolo ha determinato in 5 studi riduzione del Paratormone, miglioramento dei parametri istomorfometrici ossei ma con incremento della calcemia e in uno studio anche della fosforemia.  [5]



Figura 8 di 23.

La terapia con alfacalcidolo ha determinato in 3 studi randomizzati controllati: riduzione del Paratormone, miglioramento dei parametri istomorfometrici ossei ed un  incremento significativo della calcemia.  [5]



Figura 9 di 23.

In letteratura è riportato un solo studio randomizzato controllato con utilizzo di doxercalciferolo vs placebo: il Paratormone si è ridotto del 46 % dopo 24 settimane di trattamento, senza variazioni significative di calcemia e fosforemia rispetto al gruppo placebo.Si deve però registrare un aumento della percentuale di pazienti a cui veniva prescritto un chelante dei fosfati ed un aumento significativo della calciuria nel gruppo trattato.  [6] (full text)



Figura 10 di 23.

Una metanalisi di 6 studi randomizzati controllati con utilizzo di Paracalcitolo vs placebo ha evidenziato una significativa riduzione dei livelli di Paratormone.  [7] (full text)



Figura 11 di 23.

Il Paracalcitolo somministrato a pazienti con insufficienza renale cronica stadio 3-4 non determinava rispetto al placebo né incremento della calciuria, né incremento della percentuale di pazienti che venivano trattati con chelanti dei fosfati per controllare i valori di fosforemia.  [8]



Figura 12 di 23.



Figura 13 di 23.

VDRA esercitano su cuore e vasi vari effetti importanti per il mantenimento di una normale struttura e funzione dell’apparato cardiovascolare.  [9]



Figura 14 di 23.

Lo studio PRIMO è un trial randomizzato controllato multicentrico che si è svolto dal 20088 al 2010 allo scopo di valutare l’ipotesi che il Paracalcitolo riduca l’ipertrofia ventricolare sn in pazienti con Insufficienza renale Cronica stadio 3b/4. Sono stati inclusi nello studio 220 pazienti (110 per braccio) ed è stata effettuata valutazione dell’indice di Massa ventricolare sn con Risonanza magnetica ed Ecocardiografia dopo 24 e 48 settimane di trattamento con paracalcitolo 2 mcg /die. Gli end point secondari comprendevano indici ecocardiografici di funzione diastolica, biomarkers cardiaci e tasso di ospedalizzazioni e mortalità.  [10]



Figura 15 di 23.

Il paracalcitolo non ha modificato nel gruppo trattato gli indici di massa ventricolare sn, né gli indici di funzione diastolica.  [10]



Figura 16 di 23.

In un’analisi post-hoc dello studio PRIMO il Paracalcitolo ha però ridotto l’indice di Volume atriale sn, un parametro che che correla con gli eventi cardiovascolari, in particolare con l’Insufficienza cardiaca congestizia.Inoltre è stato evidenziato un ridotto incremento dei livelli di BNP nel gruppo trattato (+ 10.8% in paricalcitolo vs +  21.3% in placebo, P = .02)Il miglioramento di questi parametri può essere interpretato come un indice indiretto di miglioramento della funzione diastolica del ventricolo sn.  [11]



Figura 17 di 23.



Figura 18 di 23.

Gli effetti benefici dei VDRA sul rene sono determinati da un meccanismo di inibizione diretta sul sistema renina angiotensina (RAS), sulla infiammazione, attraverso l’inibizione di NF-kB e altri fattori di trascrizione, e sulla neo-fibrogenesi e dalla induzione della attività di klotho.  [12]



Figura 19 di 23.

L’effetto clinico dell’attivazione dei VDR sul rene è rappresentato dalla riduzione della proteinuria; in questa metanalisi che ha preso in esami 4 RCT è dimostrata la significativa attività antiproteinurica del Paracalcitolo, in soggetti con Insufficienza renale cronica stadio 3-4.  [7] (full text)



Figura 20 di 23.

In questo Trial randomizzato controllato, di limitata numerosità casistica, anche l’impiego di calcitriolo a basse dosi ha determinato una significativa riduzione della proteinuria in pz con normofunzione renale e Glomerulonefrite IgA, già in terapia massimale con ACE inibitori/sartanici.  [13]



Figura 21 di 23.



Figura 22 di 23.

La possibilità che la terapia con VDRA influenzi la mortalità dei pazienti con Insufficienza renale Cronica è stata esplorata solo in studi di tipo osservazionale.  [14] (full text)  [15]



Figura 23 di 23.



BibliografiaReferences

[1] Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney international 2007 Jan;71(1):31-8

[2] Dusso A, González EA, Martin KJ et al. Vitamin D in chronic kidney disease. Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism 2011 Aug;25(4):647-55

[3] Cunningham J, Zehnder D New vitamin D analogs and changing therapeutic paradigms. Kidney international 2011 Apr;79(7):702-7

[4] Bover J.et al. Mineral and bone disorders in chronic kidney disease and end-stage renal disease patients: new insights into vitamin D receptor activation. Kidney International Supplements (2011) 1, 122–129;

[5] Palmer SC, McGregor DO, Macaskill P et al. Meta-analysis: vitamin D compounds in chronic kidney disease. Annals of internal medicine 2007 Dec 18;147(12):840-53

[6] Gravellone L, Rizzo MA, Martina V et al. Vitamin d receptor activators and clinical outcomes in chronic kidney disease. International journal of nephrology 2011;2011:419524 (full text)

[7] Cheng J, Zhang W, Zhang X et al. Efficacy and safety of paricalcitol therapy for chronic kidney disease: a meta-analysis. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN 2012 Mar;7(3):391-400 (full text)

[8] Coyne D, Acharya M, Qiu P et al. Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2006 Feb;47(2):263-76

[9] Pilz S. et al. Vitamin D deficiency and heart disease. K Int Supplements (2011) 1, 111–115.

[10] Thadhani R, Appelbaum E, Pritchett Y et al. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2012 Feb 15;307(7):674-84

[11] Tamez H, Zoccali C, Packham D et al. Vitamin D reduces left atrial volume in patients with left ventricular hypertrophy and chronic kidney disease. American heart journal 2012 Dec;164(6):902-9.e2

[12] Dusso AS, Tokumoto M Defective renal maintenance of the vitamin D endocrine system impairs vitamin D renoprotection: a downward spiral in kidney disease. Kidney international 2011 Apr;79(7):715-29

[13] Liu LJ, Lv JC, Shi SF et al. Oral calcitriol for reduction of proteinuria in patients with IgA nephropathy: a randomized controlled trial. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2012 Jan;59(1):67-74

[14] Shoben AB, Rudser KD, de Boer IH et al. Association of oral calcitriol with improved survival in nondialyzed CKD. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2008 Aug;19(8):1613-9 (full text)

[15] Kovesdy CP, Ahmadzadeh S, Anderson JE et al. Secondary hyperparathyroidism is associated with higher mortality in men with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney international 2008 Jun;73(11):1296-302


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