Nell’accostarsi al tema della terapia con Vitamina D in ESRD è opportuno chiedersi quali razionali  scientifici supportino la somministrazione della forma nativa e/o attiva e quali evidenze scientifiche ne abbiamo validato l’efficacia.

La Vitamina D è comunemente prescritta come terapia dell’iperparatiroidismo secondario (IPS) in dialisi. La carenza di calcitriolo è infatti una delle principali cause di IPS insieme all’ipocalcemia e all’iperfoforemia. Il trattamento dell’IPS si fonda storicamente sull’esperienza nefrologica degli ultimi decenni, che ha documentato le sue estreme complicanze, quali i tumori bruni, dolori ossei, fratture, cardiopatia ipertrofica, anemia e calcifilassi. Tuttavia, a oggi non esistono studi randomizzati controllati che abbiano dimostrato se il controllo dell’IPTS o la terapia con Vitamina D migliorino importanti outcome clinici come la sopravvivenza, eventi cardiovascolari, fratture e progressione delle calcificazioni vascolari in ESRD. Non sono tantomeno disponibili studi di intervento che abbiano definito quali siano i target di PTH ottimali da raggiungere per migliorare simili obiettivi clinici. Alcuni studi osservazionali hanno fornito dati eterogenei riguardo ai range di PTH associati ad una migliore sopravvivenza. Questi risultati di Floege J et al, raccolti in 7970 dializzati seguiti c/o i centri Fresenius europei, dimostrano un aumento della mortalità nei pazienti con PTH superiori o inferiori al range di 150-300 pg/ml consigliato dalle linee guida KDOQI. Pur in assenza di RCT, la Vitamina D è ancora una terapia di prima scelta nel trattamento dell’IPS in IRC.

Recenti acquisizioni hanno reso lo scenario della terapia con Vitamina D sempre più complesso sia in termini di opzioni farmacologiche sia di obiettivi terapeutici. La Vitamina D è ioggi disponibile in diverse forme:

1) nativa con necessità di idrossilazione in posizione 25 e in posizione 1 (colecalciferolo, ergocalciferolo),

2) nativa con necessità di idrossilazione in posizione 1 (calcifediolo),

3) forme sintetiche non attive con necessità di idrossilazione in posizione 25 (doxercalciferolo, alfacalcidiolo), 

4) attiva naturale (calcitriolo),

5) analoghi della forma attiva con catena laterale modificata (paracalcitolo, maxacalcitolo, oxacalcitriolo).

Ognuna di queste Vitamine D agisce grazie all’attivazione del  suo recettore (Vitamin D Receptor: VDR) che, ubiquitariamente espresso in molteplici linee cellulari, regola in modo peculiare l’espressione di circa il 3% del genoma umano. La terapia con Vitamina D interviene così nei processi di invecchiamento renale e cardiaco partecipando al controllo della cascata infiammatoria legata al sistema renina angiotensina. L’attivazione del VDR può inoltre  influenzare i processi di calcificazione vascolare, di immunomodulazione, di oncogenesi, di stress ossidativo e di insulino-resistenza.

Studi sperimentali in vitro e in vivo suggeriscono come diverse forme di Vitamina D potrebbero avere un impatto diverso sui processi accennati pocanzi. Non sono tuttavia disponibili RCTs che abbiano validato la superiorità di una particolare forma di Vitamina D rispetto alle altre in termini di sopravvivenza, IPS, eventi cardiovascolari, progressione dell’IRC, delle calcificazioni vascolari o dell’ipertrofia ventricolare sinistra.

Lo studio osservazionale di Teng M et al ha descritto una migliore sopravivenza nei pazienti dializzati trattati con paracalcitolo rispetto al calcitriolo. II cambio di trattamento da calcitriolo a paracalcitolo era parimenti associato ad una ridotta mortalità (grafico a destra). 

Questo studio osservazionale condotto in 14.967 emodializzati americani ha dimostrato una migliore sopravvivenza nei pazienti trattati con vitamina D qualsiasi (calcitriolo, paracalcitolo o doxercalciferolo). La terapia con paracalcitolo e doxercalciferolo era inoltre associata ad una ridotta incidenza di mortalità per tutte le cause rispetto al trattamento con calcitriolo: HR 0.78 (0.69-0.89) e HR 0.80 (0.69-0.91). Quest’ultima differenza non era però confermata all’analisi multivariata.

Lo studio FARO ha seguito per due anni 2453 pazienti dializzati in 28 centri italiani. I pazienti con iPTH < 150 pg/ml hanno mostrato una migliore sopravvivenza rispetto ai pazienti con valori di iPTH > 150 pg/ml (p<0.01). Negli stessi pazienti con iPTH < 150 pg/ml il paracalcitolo era associato ad un trend significativo verso una migliore sopravvivenza rispetto al calcitriolo e al placebo (p < 0.01, analisi univariata); nell’analisi multivariata entrambe le forme di vitamina D erano associate ad una migliore sopravvivenza rispetto all’assenza di terapia (HR 0.62 IC 0.42-0.92 per il calcitriolo, HR 0.18 IC 0.04-0.8 per il paracalcitolo). Gli Autori concludevano che la vitamina D attiva sembra vantaggiosa per ridurre la mortalità nei pazienti in dialisi e che l’attivazione selettiva del VDR con paracalcitolo potrebbe essere superiore al calcitriolo anche in presenza di livelli di PTH < 150 pg/ml. Tali conclusioni richiedono ulteriori ulteriori conferme in futuri RCTs.

Per quanto riguarda la vitamina D nativa, le linee guida KDIGO suggeriscono di supplementare livelli di 25(OH)D < 30 ng/ml con ergocalciferolo 50.000 UI/sett nei pazienti con IRC stadio 3-5 in caso di IPS. Si noti che i dati disponibili non consentivano di esprimere il grado di evidenza  per un simile suggerimento. Le linee guida KDIGO non estendono tale suggerimento anche ai pazienti in dialisi. Studi di equivalenza suggeriscono che 50.000 UI/sett Di ergocalciferolo corrispondano a 5.000-15.000 UI/sett di colecalciferolo.

Il deficit di 25(OH)D è molto frequente in dialisi. La prevalenza media dei livelli di 25(OH)D<30 ng/ml si assesta sul 86% in emodialisi e sul 91% in dialisi peritoneale.

Il razionale per la supplementazione con Vitamina D nativa in dialisi è piuttosto complesso. Numerosi studi osservazionali hanno dimostrato un’associazione indipendente tra bassi livelli di 25(OH)D e un aumentato rischio di mortalità sia nella popolazione generale che in IRC. La metanalisi di Pilz S. et al ha incluso 10 studi di cui 7 in condotti in pazienti dializzati. Un aumento di 10 ng/ml nei valori di 25(OH)D era associato ad una riduzione del rischio di mortalità del 14%. Si ritiene che la vitamina D nativa, tramite l’attivazione da parte delle 1-alpha-idrossilasi extrarenali, possa svolgere numerose azioni autocrino-paracrine controllando l’IPS le sopracitate azioni pleiotropiche anche in dialisi. Tuttavia, l’ipotesi che la terapia con Vitamina D nativa sia efficace in termini di sopravvivenza nei pazienti uremici si fonda ancora oggi puramente su studi di associazione e non di intervento.

Metabolismo e azioni della 25(OH)D in corso di IRC-1.

La 25(OH)D, una volta filtrata a livello glomerulare, raggiunge il tubulo contorto prossimale legata alla Vitamin D binding protein (DBP). A questo livello la 25(OH(D viene riassorbita per endocitosi dal recettore megalina, per poi essere idrossilata a 1,25(OH)2D o ritornare in circolo per l’attivazione autocrina dei VDR dopo l’idrossilazione extrarenale. Si noti come la 25(OH)D agisca in modo autocrino non solo sui VDR di  monociti-macrofagi ma anche delle paratiroidi. La progressiva riduzione nei livelli di megalina in cordo di IRC potrebbe ridurre anche l’azione autocrina della Vitamin D nativa a livello paratiroideo.

Metabolismo e azioni della 25(OH)D in corso di IRC-2.

Alti livelli di PTH, di FGF23 e la concomitante somministrazione di Vitamina D attiva (VDRA) possono alterare il metabolismo della 25(OH)D in corso di IRC. L’IPS ed elevate concentrazioni di FGF23 possono infatti stimolare il catabolismo della 25(OH)D tramite l’attivazione della 24-idrossilasi. FGF23 ha inoltre dimostrato un’azione opposta sulla l’1-apha-idrossilasi dei monociti-macrofagi (inibizione) e delle cellule paratiroidee (induzione). I VDRA possono a loro volta  inibire le 1-alpha idrossilasi e ad aumentare diretaamente I livelli di FGF23. Ulteriori ricerche  dovranno studiare l’interazione tra queste vie metaboliche e l’efficacia terapeutica della Vitamina D nativa, sola o in associazione con VDRA, nei pazienti uremici.

Questo lavoro di Wolf et al. ha studiato 825 pazienti dializzati arruolati nello studio ArMORR. E’ stata quindi condotta una prima analisi cross-sectional, che ha valutato l’associazione tra i livelli di  25(OH)D e i parametri del metabolismo minerale, seguita da un’analisi case-control che ha indagato l’associazione tra la mortalità a 3 mesi e i livelli basali di Vitamina D.

Basse concentrazioni di 25(OH)D erano associate a più alti livelli di PTH. Inoltre livelli di 25(OH)D < 10 ng/ml e tra 10-20 ng/ml erano rispettivamente associati ad un aumentato rischio di mortalità per tutte le cause e per eventi cardiovascolari.

Tuttavia, l’associazione tra livelli di 25(OH)D < 30 ng/ml e mortalità perdeva di significatività nei pazienti in trattamento con VDRA (colonne bianche). Nonostante l’aggiustamento per numerosi fattori confondenti, gli Autori sottolineavano come solo futuri RCT potranno dimostrare eventuali vantaggi della terapia con Vitamina D nativa da sola o in associazione alla forma attiva nei pazienti dializzati con bassi livelli di 25(OH)D.

La metanalisi Cochrane del 2009, sulla base di 6 RCTs, aveva descritto una riduzione media di 196.05 pg/ml. dei livelli di PTH in corso di Vitamina D attiva.

La metanalisi  di Kandula P. et al. recentemente indagato l’effetto della terapia con Vitamina D nativa sui livelli di 25(OH)D e di PTH in IRC e in dialisi. Sono stati inclusi 17 studi osservazionali e solo 5 RCTs.

Per quanto riguarda i pazienti dializzati sono stati inclusi 11 studi: 10 osservazionali, di cui uno in forma di abstract, e solo un RCT anch’esso in fprma di abstract. La qualità media dei lavori selezionati è risultata piuttosto scarsa (4.6 punti su un massimo di 9). Il forrest plot presentato nella slide mostra un aumento medio di livelli di 25(OH)D pari a 25.87 ng/ml dopo supplementazione con Vitamina D nativa (10 studi osservazionali).

Gli stessi 10 studi osservazionaii mostravano una riduzione significativa nei livelli di PTH in dialisi (-59.49 pg/ml) dopo terapia con Vitamina D nativa, tuttavia inferiore a quanto osservato nella metanalisi Cochrane con altre forme di Vitamina D attiva (-196.05 pg/ml).

Si noti l’elevata eterogeneità degli studi inclusi nella metanalisi di Kandula in termini di popolazione (PD vs HD), follow up, livelli basali di 25 (OH)D, dosaggi e forma di Vitamina D somministrata (colecalciferolo, ergocalciferolo, calcifediolo). L’analisi di sensibilità non ha comunque evidenziato alcuna interazione significativa tra la riduzione del PTH e numerosità campionaria, follow up, schema terapeutico e valori basali di 25(OH)D.

Recenti dati suggeriscono una maggiore efficacia del colecalciferolo rispetto all’ergocalciferolo nell’aumentare i livelli di 25(OH)D. L’assenza del gruppo metile sulla catena laterale del colecalciferolo in posizione 24 sembra favorirne la conversione in 25(OH)D3 grazie ad una maggiore affinità alla DBP rispetto all’ergocalciferolo. Inoltre la 25(OH)D2, originata dall’ergocalciferolo, dopo la trasformazione in 1,24,25(OH)3D2 a livello renale è definitivamente inattivata; al contrario la 25(OH)2D3, originata dal colecalciferolo, una volta idrossilata a 1,24,25(OH)3D2 può ancora attivare i VDR, venendo disattivata solo dopo una successiva ossidazione della catene laterale. Studi di equivalenza suggeriscono che 50.000 UI di ergocalciferolo corrispondano a 5.000-15.000 di colecalciferolo.  [1] (full text)

La recente metanalisi di Tripkovic L et al. ha confermato un maggior incremento nei livelli di 25(OH)D con il colecalciferolo somministrato a boli o giornalmente rispetto all’ergocalciferolo.

La terapia di associazione con Vitamina D nativa e attiva viene spesso utilizzata in pazienti dializzati con livelli di 25(OH)D < 30 ng/ml e concomitante IPS. Tuttavia,  solo pochi studi osservazionali hanno valutato l’efficacia della vitamina D nativa includendo anche pazienti in trattamento con forme di Vitamina D attiva. La review di Vondracek S e Hoody DW ripercorre  sinteticamente questi dati.

Jean G. et al hanno osservato per 6 mesi 149 emodializzati trattati con calcifediolo a dosaggi calibrati sui livelli di 25(OH)D. Il 66% dei pazienti era anche in trattamento con alfacalcidiolo. Al termine del follow up i pazienti venivano stratificati in 3 gruppi in funzione dei livelli di 25(OH)D raggiunti. Gli autori confrontavano la variazione a 6 mesi dei parametri del metabolismo minerale nei 3 gruppi. 

I livelli di PTH si riducevano mediamente da 235+186 pg/ml a 189+136 pg/ml consensualmente ad una riduzione del numero di pazienti in trattamento con alfacalcidiolo. Tuttavia la quota media di pazienti con PTH entro i range KDOQI non variava significativamente nel corso dello studio (ad eccezione del gruppo 2). 

In questo lavoro 64 emodializzati, di cui 40 in terapia anche con alfacalcidiolo o calcitriolo, ricevevano 20.000 UI/sett di colecalciferolo per 9 mesi, dopo i quali venivano randomizzati alla sospensione del colecalciferolo versus dose di mantenimento (20.000 UI/mese) per 15 mesi.

Al termine dei 9 mesi di carico i livelli di 25(OH)D aumentavano significativamente da 16.65+9.6 nmol/l (6.78+3.84 ng/ml) a 79.48+27.15 (31.79+10.86 ng/ml). Tuttavia il 42% del pazienti non raggiungeva il target di 25(OH)D > 30 ng/ml. Si noti il trend significativo verso l’aumento della calcemia pur in assenza di variazioni significative della fosforemia e del PTH. Sfortunatamente Tokmak F et al non hanno riportato le variazioni delle dosi di calcitriolo e alfacalcidiolo nel corso del follow up.

Rispetto alla dose di mantenimento, nei successivi 15 mesi la sospensione del colecalciferolo comportava una rapida  riduzione della quota di pazienti con 25(OH)D > 30 ng/ml. Purtroppo non è stato valutato l’andamento di calcio, fosforo e PTH dopo la randomizzazione.

I dati francesi, raccolti su 316 pazienti incidenti c/o il centro dialisi di Tassin, mostrano come la diffusione della terapia con vitamina D nativa (colecalciferolo o calcifediolo) dal 2004 al 2009 sia stata accompagnata da una minor prevalenza di PTH > 300 pg/ml e di ipercalcemia (dal 15% al 5%, p<0.001) senza significative variazioni nei tassi di ipoparatiroidismo, ipofosforemia e terapia con vitamina D attiva  (alfacalcidiolo). Dal 2006 al 2009 si osservava anche una riduzione nelle prescrizioni di calcio carbonato senza significative variazioni nella prescrizione di chelanti calcium-free.

Matias PJ et al hanno trattato 158 emodializzati per un anno con colecalciferolo a dosaggi crescenti in funzione della 25(OH)D basale. Il 44% dei pazienti era in terapia con paracalcitolo alla dose media di 7.2+4.5 mcg/sett. Nessuno dei pazienti era in terapia con calcitriolo, cinacalcet o calcio carbonato.

La supplementazione con colecalciferolo, oltre ad aumentare i livelli di 25(OH)D, aveva indotto anche un aumento significativo nei livelli di 1,25(OH)2D.

Tuttavia, i livelli di 1,25(OH)2D non aumentavano nei pazienti trattati simultaneamente con paracalcitolo e colecalciferolo. Questa osservazione suggerisce che la terapia con Vitamina D attiva potrebbe inibire l’attività delle 1-alpha-idrossilasi extrarenali, limitando gli effetti autocrino-paracrini della Vitamina D nativa.

Dopo un anno di colelecalciferolo si osservavano una lieve riduzione nei livelli di PTH (da 233 a 208 pg/ml, p<0.001), una diminuzione delle prescrizioni e delle dosi di paracalcitolo, delle dosi di EPO, del grado di ipertrofia ventricolare sinistra e di infiammazione.

Lo  studio randomizzato controllato in doppio cieco di Wasse et al.  è stato disegnato per valutare l’efficacia di un breve ciclo di colecalciferolo ad alte dosi sulla maturazione della FAV per emodialisi rispetto al placebo. Più del 60% dei pazienti era anche in terapia con analoghi della Vitamina D endovena. In questo lavoro sono stati presentati i risultati preliminari riguardo gli effetti del trattamento sui parametri del metabolismo minerale a 6 settimane.

Benchè i livelli di 25(OH)D fossero aumentati oltre i 20 ng/m in tutti i pazienti, non si osservavano variazioni significative dei livelli di PTH, calcemia o fosforemia. Simili dati suggeriscono come anche dosi elevate di colecalciferolo richiedano più di 6 settimane per influenzare i livelli di PTH.

Questo studio prospettico ha valutato l’effetto di 6 mesi di terapia con colecalciferolo a dosi elevate sui marcatori di infiammazione e ipertrofia ventricolare in 384 emodializzati. Nessuno dei pazienti arruolati era in trattamento con Vitamina D attiva. Si noti l’incremento significativo dei valori di calcemia nonostante l’assenza di un chiaro beneficio sui livelli di PTH.

Dopo 6 mesi di colecalciferolo si osservava una significativa riduzione dell’interleuchina-6 e della massa ventricolare sinistra. La mancanza del gruppo di controllo purtroppo limita la forza di questi risultati.

Questo lavoro di Izquierdo MJ et al ha studiato l’effetto del paracalcitolo ev per tre mesi sui parametri dell’IPS e di infiammazione-stress ossidativo in 19 emodializzati. Dopo 12 settimane di trattamento si osservava un miglioramento significativo degli indici infiammatori e di stress ossidativo. Tre settimane di paracalcitolo erano associate ad un riduzione di circa il 50% nei valori di PTH, accompagnata da un aumento significativo della calcemia e della fosforemia. Anche in questo caso va segnalata l’assenza del gruppo di controllo.

Diversi RCT stanno investigando l’effetto delle Vitamine D native sul metabolismo minerale e ad altri importanti obiettivi in IRC come le infezioni, l’insulino resistenza e l’ipertrofia ventricolare sinistra. Lo studio italiano NUTRIVITA-D001, attualmente in fase di reclutamento, valuterà l’impatto del calcifediolo rispetto al placebo sulla mortalità e sul rischio di infarto miocardico non fatale e di ictus a tre anni.

In attesa dei risultati dei RCT attualmente in corso alcuni autori suggeriscono di supplementare livelli di 25(OH)D < 30 ng/ml anche in dialisi con ergocalciferolo o colecalciferolo a dosaggi differenti in funzione dei livelli basali.

Vitamin D nativa e/o attiva in emodialisi?

In conclusione:

1) Bassi livelli di 25(OH) sono associati ad un aumentato rischio di progressione in ESRD e di mortalità.

2) Non sono ancora disponibili i risultati di RCTs che abbiano valutato l’efficacia della terapia con Vitamina D nativa sulla progressione dell’IRC e sulla sopravvivenza.

3) Dati osservazionali suggeriscono una migliore sopravvivenza in corso di trattamento con vitamina D attiva.

4) Alcuni studi prospettici, spesso senza gruppo di controllo, hanno dimostrato una significativa riduzione dei livelli di PTH in corso di supplementazione con Vitamina D nativa. L’entità della riduzione del PTH è risultata però inferiore a quanto osservato in altri studi con varie forme di Vitamina D attiva.

5) La supplementazione con Vitamina D nativa è stata associata ad un aumento significativo della calcemia.

6) Il colecalciferolo è risultato più efficace dell’ergocalciferolo nel raggiungere livelli di 25(OH)D > 30 ng/ml.

7) Nuove ricerche dovranno confrontare l’effetto della Vitamina D nativa ad alte dosi rispetto agli analoghi selettivi sull’andamento della calcemia, della fosforemia, delle calcificazioni vascolari, del trofismo osseo e delle azioni pleiotropiche.

8) Sono necessari ulteriori RCTs per valutare se la terapia di associazione con Vitamina D nativa e attiva rispetto sia superiore alla terapia singola in termini di sopravvivenza, controllo dell’IPS, calcificazioni vascolari ed effetti pleiotropici in IRC.

9) In attesa dei prossimi RCT è stata comunque suggerita anche in dialisi la supplementazione con vitamina D nativa in presenza di 25(OH)D < 30 ng/ml.