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pubblicata il  29 ottobre 2013 
Da Redazione nephroMEET
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Congresso

IL CONTROLLO DEL FOSFORO NELL’INSUFFICIENZA RENALE DALLA FASE CONSERVATIVA ALLA DIALISI: QUALI STRATEGIE?

I Sessione - Moderatore: G.M. Frascà

Iperfosforemia: conseguenze cliniche (G. Cianciolo)

Figura 1 di 25.

Due elementi caratterizzano il quadro fisiopatologico della CKD-MBD: a) le complesse interazioni tra i vari fattori fisiopatologici coinvolti; b) la variabilità nella sequenza temporale degli eventi fisiopatologici. Una possibile sequenza potrebbe essere: 1) deficit di calcitriolo; 2) attivazione del sistema renina angiotensina; 3) ridotta espressione di klotho; 4) aumento di FGF23; 5) aumento del PTH; 6) incremento della fosforemia. L'incremento di FGF23 è tuttavia anche secondario all'incremento della fosforemia conseguente alla riduzione dei nefroni funzionanti nonché alla resistenza all'azione fosfaturica di questo ormone. Sia (soprattutto) l’incremento di FGF23 che l'aumento del PTH sono presenti negli stadi più precoci della CKD mentre l'incremento della fosforemia è prerogativa degli stadi più tardivi. In una chiave di lettura finalistica potremmo interpretare tutto questo come un tentativo di ridurre gli incrementi dei livelli di fosforo fino alle fasi più avanzate della CKD. (Voce Bibliografica  [1]). 



Figura 2 di 25.

La precedente considerazione (relativa stabilità dei valori di fosforemia fino alle fasi avanzate della CKD) ha trovato conferma in numerosi studi tra cui il CRIC study (3876 pazienti), lo studio mostra inoltre che nei pazienti in fase 3 della CKD la combinazione valori elevati FGF23/valori normali di PTH sia 6.4 volte più frequente della associazione valori normali FGF23/valori elevati di PTH. (Voce Bibliografica  [2]).



Figura 3 di 25.

L'iperfosforemia nel paziente con CKD è un riconosciuto fattore di rischio CVD non solo e non tanto per il suo coinvolgimento nel processo di calcificazione vascolare (media e intima) ma per il suo ruolo, come vedremo, nella progressione della ipertrofia ventricolare sx (LVH), nella comparsa di fibrillazione atriale e nella stessa progressione della malattia renale cronica. Tali effetti sono secondari ai molteplici link fisiopatologici del fosforo con l'infiammazione, l'iperPTH, la disfunzione endoteliale, l'aumento di FGF23 e il deficit di vitamina D. (Voce Bibliografica  [3]).



Figura 4 di 25.

Il principale link fisiopatologico tra fosforo e morbilità e mortalità CVD è rappresentato dalla calcificazione vascolare. Contrariamente a quanto ritenuto fino ad un recente passato l'induzione fosforo-mediata della calcificazione vascolare si realizza non solo attraverso l'apoptosi/acquisizione di un fenotipo calcifico da parte delle cellule muscolari liscie (SMC) ma anche delle cellule endoteliali e precursori delle cellule endoteliali (EPC), inibizione della differenziazione delle osteoclast-like cells della parete vascolare. (Voce Bibliografica  [4]).



Figura 5 di 25.

Le SMC esposte ad elevate concentrazioni di P perdono il fisiologico fenotipo contrattile ed acquisiscono il fenotipo osteogenico: il tutto avviene attraverso la sintesi di proteine osteogeniche coinvolte nei processi di mineralizzazione della matrice e di formazione ossea (Osteocalcina, CBFA e RUNX) e simultanea downregulation dei fattori di trascrizione propri del fenotipo contrattile. La progressione della calcificazione è tuttavia condizionata dall'effetto prevalente nel delicato equilibrio tra fattori procalcificanti (BMP2) ed antagonisti (MatrixGla, Fetuina). Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato il ruolo cardine nella induzione della calcificazione dei cotrasportatori Na/P di tipo III ed in particolare del Pit-1. Nei processi patologici riguardanti la parete vascolare l'attività di tali cotrasportatori può risultare aumentata anche in presenza di valori di fosforemia nei range di normalità. (Voce Bibliografica  [5]).



Figura 6 di 25.

Nella parete vascolare interessata dal processo di calcificazione sono presenti monociti/macrofagi in grado di differenziarsi in osteoclast-like cells: questa popolazione cellulare si ritiene svolga un ruolo rilevante nell'omeostasi della parete vascolare e nella calcificazione extracellulare in quanto svolge un ruolo antagonista rispetto a quello svolto dalle osteoblast-like cells. Numerose tossine uremiche tra cui il P favoriscono una prevalenza di tale popolazione cellulare favorendo la progressione della CV. Il P determina una downregulation del RANK ligand-induced signaling: la conseguente riduzione della differenziazione in osteoclast-like cells rappresenta un ulteriore meccanismo attraverso cui il P contribuisce alla CV. (Voce Bibliografica  [4]).



Figura 7 di 25.

Recentemente numerosi studi hanno dimostrato che il P contribuisce anche alla calcificazione intimale in conseguenza degli effetti sulla integrità anatomica e funzionale delle cellule endoteliali: apoptosi, aumentata produzione di ROS, ridotta sintesi di ossido nitrico, riduzione dell'angiogenesi, distacco delle cellule endoteliali, stiffness endoteliale (un indice di integrità strutturale e funzionale misurato con il microscopio a forza atomica) e non ultima la formazione delle Microparticles. Tutti questi effetti fisiopatologici fanno presuppore che il fosforo determini una disfunzione endoteliale che come noto rappresenta il primo step del processo aterosclerotico che nelle fasi più avanzate esita nella calcificazione intimale.



Figura 8 di 25.

Uno dei possibili effetti lesivi del fosforo a livello endoteliale è rappresentato dalla formazione delle Microparticles. Le Microparticles sono frammenti cellulari che si formano in conseguenza di un danno endoteliale e rappresentano quindi un indice della integrità morfologica e funzionale dell'endotelio. L'iperfosforemia induce la formazione delle Microparticles e contemporaneamente la riduzione a livello endoteliale dell'annessina II contenuta in tali formazioni subcellulari. L'annessina II è coinvolta a sua volta nei processi di: a) fibrinolisi; b) adesione cellulare; c) signaling; d) angiogenesi. (Voce Bibliografica [6]).



Figura 9 di 25.

Una conferma di tali osservazioni sperimentali ci viene da questo studio clinico condotto su una popolazione di pazienti emodializzati (232 pazienti) confrontata con un gruppo di controllo costituito da 208 soggetti con funzione renale normale. Lo studio dimostra che i livelli ematici di fosforo sono significativamente associati con la presenza di calcificazione intimale nei pazienti emodializzati. (Voce Bibliografica  [7]).



Figura 10 di 25.

È possibile che l'effetto lesivo del fosforo a livello endoteliale si esplichi in una fase più precoce ovvero a livello dei precursori circolanti delle cellule endoteliali (EPC). Questa popolazione cellulare di origine midollare provvede come noto a sostituire le cellule endoteliali danneggiate e/o disfunzionali garantendo in tal modo l'integrità morfologica e funzionale dell'endotelio. (Voce Bibliografica [8]).



Figura 11 di 25.

Vi sono numerose patologie e/o fattori di rischio (aterosclerosi, diabete, uremia) che si associano ad una riduzione quantitativa o a disfunzione delle EPC. (Voce Bibliografica  [9]).



Figura 12 di 25.

Gossl et al in questo studio condotto su pazienti con funzione renale normale ma severa aterosclerosi coronarica ha dimostrato che la disfunzione delle EPC può culminare nella presenza nel sangue circolante di un fenotipo calcificante caratterizzato dalla espressione di osteocalcina (OC). (Voce Bibliografica  [10]).



Figura 13 di 25.

In uno studio condotto su pazienti uremici in trattamento emodialitico è stata dimostrata non solo la presenza in circolo di EPC con fenotipo calcificante (OC expressing) ma che il P è uno dei fattori della CKD-MBD significativamente associati con la presenza di questo fenotipo. (Voce bibliografica  [11]).



Figura 14 di 25.

Nella CKD sono presenti molteplici condizioni fisiopatologiche che possono determinare l'insorgenza della LVH e la sua progressione: 1) attivazione del RAAS; 2) iperattività simpatica; 3) aumento del volume extracellulare. Recentemente è stato individuato un possibile ruolo della CKD-MBD ed in particolare del deficit di Vitamina D e dell'iperfosforemia.



Figura 15 di 25.

I processi fisiopatologici attraverso i quali il P può svolgere un ruolo causale nello sviluppo della LVH e della fibrosi miocardica sono molteplici: 1) incremento dello stiffness; 2) incremento di FGF23 e PTH e deficit di vitamina D; 3) alterazioni del metabolismo energetico a livello cardiaco (processo in cui è coinvolto il P) che sono alla base dell'incremento della LVH e dello sviluppo dello scompenso cardiaco. (Voce Bibliografica  [12]).



Figura 16 di 25.

L'associazione tra fosforo ed LVH è presente anche nel paziente con funzione renale normale. Questo in particolare è uno studio cross-sectional su circa 3300 pts, di cui 1850 con funzione renale normale ed anamnesi negativa per infarto miocardico. La fosforemia era associata con i valori di LV mass e con l'aumento delle dimensioni del ventricolo sx. (Voce Bibliografica  [13]).



Figura 17 di 25.

In questo studio condotto su 208 pazienti con CKD allo stadio 2-4, i valori di P sono associati con i valori di left ventricolare mass (LVM) in pazienti sia di sesso maschile che femminile in uno stadio precoce della CKD. Questa associazione persiste anche dopo correzione per alcuni fattori confondenti come: 1) età; 2) pressione arteriosa; 3) funzione renale. Nello studio non è stata dimostrata una correlazione tra fosforo e stiffness. (Voce Bibliografica  [12]).



Figura 18 di 25.

Questo studio è stato condotto su i 4494 pazienti arruolati nel Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) con anamnesi negativa per patologia CVD. Lo studio ha riscontrato una associazione tra l'introito stimato di fosforo con valori elevati di LVM (Left Ventricular Mass) determinata con risonanza magnetica cardiaca, tale associazione è risultata più signicativa in presenza di CKD e nel sesso femminile. I meccanismi fisiopatologici coinvolti potrebbero essere l'incremento di FGF23 ed il deficit di vitamina D. La maggiore prevalenza di tale associazione nel sesso femminile potrebbe essere riferibile alla minore escrezione renale di P nelle donne in età postmenopausale. Questi risultati, qualora confermati, suggeriscono che il P potrebbe svolgere un ruolo causale nella progressione della LVH anche nella popolazione generale. (Voce Bibliografica  [14]).



Figura 19 di 25.

La CKD può incrementare il rischio di fibrillazione atriale (FA) attraverso molteplici meccanismi: 1) ipertensione; 2) aumento del volume extracellulare; TGF beta; 3) PTH; 4) FGF23; 5) Attivazione del RAAS. L'aumentata attivazione del RAAS determina fibrosi atriale e remodelling elettrico che rappresentano il substrato morfolologico della FA. (Voce Bibliografica  [15]).



Figura 20 di 25.

Il fosforo è uno dei principali attori della CKD-MBD in grado di indurre direttamente o indirettamente (attraverso il deficit di calcitriolo, l'incremento di FGF23 ed il PTH) la comparsa di FA. È verosimile che il substrato anatomo-patologico e funzionale sia rappresentato rispettivamente dalla calcificazione vascolare ed alla disfunzione contrattile del miocardio. (Voce Bibliografica  [16]).



Figura 21 di 25.

Nello studio ARIC (Atherosclerosis Risk In Community) è stata dimostrata una associazione tra livelli di fosforemia e prodotto Ca x P con l'incidenza di FA. Il P mostrava una maggiore associazione con la FA nei pazienti con funzione renale normale il che implica che i potenziali effetti del fosforo sulla presenza della FA prescindono dalla riduzione della funzione renale. (Voce Bibliografica  [16] + [15]).



Figura 22 di 25.

È possibile che alcuni degli effetti cvd del P (FA, LVH) possano essere secondari ad altri fattori della CKD-MBD direttamente coinvolti nel suo metabolismo quali il PTH e in particolare FGF23 che può essere considerato un marker del grado e della durata del sovraccarico di P. Nello HOM SWEET HOMe study condotto su 885 pazienti sottoposti a coronarografia è stata dimostrata l'esistenza di una correlazione tra i livelli circolanti di FGF23 e funzione ventricolare (Frazione di Eiezione: FE). La disfunzione ventricolare è stata determinata con Ventricolografia: livelli elevati di FGF23 erano associati con disfunzione ventricolare indipendentemente dalla presenza di LVH e anche dopo esclusione dei pazienti con funzione renale <60 mL/min/1.73 m2. (Voce Bibliografica  [17]).



Figura 23 di 25.

Sempre nello HOM SWEET HOME study è stata riscontrata per la prima volta una correlazione tra i livelli circolanti di FGF23 e FA: tale associazione persisteva anche dopo esclusione dei pazienti con funzione renale <60 mL/min/1.73 m2 e con FE <40%. Al momento rimane comunque oggetto di discussione se FGF23 rappresenti un marker di rischio o un fattore di rischio indipendente. Nel primo caso rappresenterebbe un "innocent bystander" e rifletterebbe unicamente il carico di fosforo. (Voce Bibliografica  [17]).



Figura 24 di 25.

Naturalmente questi dati epidemiologici sull'associazione tra FGF23 e LVH e FA non escludono che il fosforo rappresenti comunque il principale mediatore del danno cvd pur considerando che la fosforemia di per se non rappresenta un indicatore attendibile del carico di fosforo. Questo concetto è ribadito in due recenti lavori sperimentali in cui veniva indotto un quadro di CKD ed un blocco degli effetti di FGF23, in un caso Shaloub et ha utilizzato anticorpi specifici anti-FGF23 + dieta ad elevato contenuto di fosforo, nell'altro di Saul et al hanno effettuato un blocco non specifico del recettore di FGF23 + dieta a normale contenuto di fosforo. Nei ratti del modello sperimentale di Shaloub si osservava un aumento della calcificazione vascolare e della mortalità (pur in presenza di un miglioramento dei principali parametri della CKD-MBD) mentre nello studio di Saul si osservava una riduzione della LVH. Come giustamente osservato da Ketteler in un editoriale su NDT a proposito dello studio di Shaloub: " ..what would have been the course of the disease, if normal or low dietary phosphate would have been fed after 5/6-Nx instead of a HPD? " ... Questi studi sembrano ribadire il ruolo cardine del P quale fattore di rischio di morbilità e mortalità CVD (attraverso una accellerazione della calcificazione vascolare) e che non vi sono allo stadio attuale elementi per proporre un approccio terapeutico che preveda il blocco o la inibizione di FGF23 (quantomeno negli stadi più precoci della CKD): antagonizzare l'azione di FGF23 comporta un blocco dei meccanismi fosfaturici messi in atto dall'organismo per proteggere verosimilmente il paziente dell'iperfosforemia. (Voce Bibliografica  [18]).



Figura 25 di 25.

Pertanto il fosforo, come abbiamo visto, è associato a numerose patologie CVD nel paziente con CKD: ipertensione, infarto miocardico, valvulopatia, stroke e fibrillazione atriale il tutto attraverso il suo coinvolgimento in numerosi processi fisiopatologi che vanno dalla calcificazione vascolare (intima/media) alla ipertrofia del ventricolo sx al remodelling elettrico del miocardio.



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