Diagnosi: Background

Come porre diagnosi differenziale: Background

L’insufficienza renale acuta che si presenta in gravidanza o nel post–partum si inserisce nel contesto di condizioni molto diverse. Si tratta di condizioni severe e associate a elevata morbilità e mortalità materna e fetale e con rischio di sequele permanenti. Queste condizioni, pur presentando meccanismi ezio-patogenetici diversi, condividono anomalie fisiopatologiche, manifestazioni cliniche e dati di laboratorio e questo rende difficile la diagnosi differenziale.

Le anomalie fisiopatologiche condivise sono:

• Vasocostrizione
• Attivazione e consumo di piastrine
• Emolisi intravascolare microangiopatica
• Trombosi del microcircolo
• Disfunzione endoteliale
• Ridotta perfusione tissutale

Sono malattie generali, con coinvolgimento multi-sistemico: oltre al rene, gli organi coinvolti sono il fegato, il cervello, il polmone, il cuore e il pancreas. Sono indispensabili per la diagnosi differenziale delle varie malattie oltre agli esami di laboratorio e strumentali, l’anamnesi patologica della paziente, l’accurato esame del contesto clinico in cui si è sviluppato il quadro, il rapporto della malattia con la gravidanza stessa, in particolare l’epoca gestazionale in cui la malattia si è sviluppata, la presenza o meno di preeclampsia e la compromissione della circolazione utero-placentare.

Secondo una recente revisione di un autore che si è dedicato negli ultimi anni all’argomento sono numerose le diverse condizioni cliniche da prendere in considerazione in presenza di un quadro di IRA in gravidanza (Sibai BM - 2011) (Sibai BM - 2009 [1]) (Ganesan C - 2011 [2] (full text)). Lo stesso autore premette due considerazioni di grande rilievo:

• un quadro di preeclampsia può sovrapporsi a ciascuna di queste malattie in origine diverse
• per la notevole somiglianza clinica e di laboratorio tra le varie condizioni, la diagnosi può essere un problema anche per clinici esperti

Questi sono  i diversi quadri da prendere in considerazione

1. Preeclampsia grave e Hemolysis Elevated Liver enzyme Low Platelet (HELLP)
2. Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP)
3. Porpora trombotica trombocitopenica (PTT )
4. Sindrome emolitico uremica associata alla gravidanza
5. Esordio acuto o flare di LES
6. Sindrome catastrofica da anticorpi antifosfolipidi
7. Sindrome infiammatoria sistemica (SIRS) e shock settico
8. Grave emorragia da atonia uterina
9. Distacco intempestivo di placenta
10. Infezione disseminata da Herpes simplex
11. Crisi emolitica da anemia falciforme

Di seguito verranno descritte le forme principali.

Diagnosi: Patologie principali

Come porre diagnosi differenziale? Le principali patologie

Preeclampsia grave e HELLP

Il contesto clinico è quello della preeclampsia e della HELLP con le caratteristiche tipiche della malattia materna, dei segni della severa compromissione della circolazione utero-placentare valutati con doppler utero-placentare e delle manifestazioni fetali valutate con ecografia e cardiotocografia fetali (Gul A - 2004 [3]).

Tutti i casi di Preeclampsia severa presentano una riduzione significativa della funzione renale. Questo dato è difficilmente percepito poiché i livelli di creatinina sierica sono di poco superiori a quelli dello stato non gravidico (ma nettamente superiori a quelli della gravidanza fisiologica). In generale i livelli di creatinina non sono superiori 1.5-2 mg / dl e la oliguria è espressione dello stato edemigeno e prontamente responsiva alla terapia diuretica.

Nella HELLP è frequente il riscontro di insufficienza renale più severa, tuttavia nella maggior parte dei casi la diuresi è conservata e l’insufficienza renale migliora spontaneamente come le altre manifestazioni entro 72 ore dal parto (Abraham KA - 2003 [4]). Alcuni rari casi possono complicarsi con insufficienza renale acuta oligo-anurica tale da richiedere l’emodialisi. Questi casi si sviluppano più frequentemente nel contesto di complicanze ostetriche, favorite dalla preeclampsia, come l’emorragia acuta del post partum (tale da richiedere l’isterectomia) o il distacco di placenta. I casi con oligo-anuria e necessità di dialisi temporanea sono caratterizzati alla biopsia renale dalla presenza di lesioni da necrosi tubulare acuta in aggiunta alle lesioni da microangiopatia trombotica e possono comportare conseguenze a distanza (Jacquemyn Y - 2004 [5]).

Acute Fatty Liver on Pregnancy (AFLP)

E’ una forma  di insufficienza epatica acuta che si presenta  nel III trimestre di una gravidanza a decorso regolare ed è ad esordio rapido (Castro A - 1999 [6]). Il quadro clinico può variare da isolato movimento delle transaminasi ad insufficienza epatica fulminante. Nella forma grave le manifestazioni sono quelle del danno epatocellulare acuto: l’ittero, la ipoglicemia, la coagulopatia e l’iperammoniemia. L’insufficienza renale si inserisce nel quadro della sindrome epato–renale. La diagnosi precoce e l’immediata interruzione della gravidanza sono essenziali per la sopravvivenza della madre e del feto Quindi, in presenza di prodromi anche aspecifici come febbre, malessere, anoressia, nausea e  dolore epigastrico deve essere presa in considerazione tale patologia. La terapia è quella della insufficienza epatocellulare acuta.

Recenti lavori hanno suggerito una forte relazione fra AFLP e disordini congeniti del metabolismo degli acidi grassi del feto come il deficit congenito di LCHAD. (Long -Chain 3-Hydrossiacil CoA Deidrogenasi (Ibdah JA - 1999 [7] (full text)). In particolare madri eterozigoti con feto omozigote sarebbero a rischio di sviluppare nel 16% dei casi una malattia come AFLP o HELLP (Ibdah JA - 1999 [7] (full text)).

La distinzione fra AFLP e HELLP può essere in taluni casi  molto difficile poiché:

• più del 50% di AFLP presenta  ipertensione e proteinuria
• le due malattie condividono alcuni aspetti clinici del coinvolgimento epatico 
• presentano come fattore predisponente, il deficit fetale di LCHAD
• condividono alcuni aspetti istologici epatici (la HELLP può presentare infiltrazione di grasso negli epatociti tipica della AFLP).

Porpora Trombotica Trombocitopenica ( PTT )

Un deficit acquisito (da autoanticorpi) o congenito (difetto genetico) di ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin type?1 motifs) 13 (enzima che processa il Fattore von Willebrand) è ritenuto la causa specifica della PTT, una forma di microangiopatia trombotica associata a severa anemia microangiopatica (numerosissimi schistociti in circolo) e severa trombocitopenia (< 20.000) e manifestazioni neurologiche da lievi (letargia, convulsione, cefalea) a molto importanti (deficit neurologici fluttuanti e convulsioni); il coinvolgimento renale è in genere minimo.

La gravidanza fisiologica può scatenare l’esordio o le recidive della malattia prevalentemente nell’ultima parte del II e nel III trimestre attraverso due meccanismi principali (Vesely SK - 2004 [8]) (Mannucci PM - 2001 [9] (full text)):

• aumento progressivo del Fattore von Willebrand durante la gestazione (che può arrivare fino a valori 200-500% superiori al valore normale a termine della gravidanza), con comparsa in circolo di multimeri “ ultralarge” che sono altamente trombogenici.
• riduzione fisiologica in gravidanza della attivita della ADAMTS 13: l’attività dell’ADAMTS 13 si riduce gradualmente a partire dalla fine del I trimestre fino alla fine della prima parte del puerperio e può raggiungere in  tale periodo livelli insufficienti a controbilanciare l’azione inibitoria di anticorpi anti -ADAMTS 13.

Sindrome emolitico uremica atipica (aSEU) associata alla gravidanza

La aSEU associata alla gravidanza è un sottotipo non raro di aSEU (circa il 20% nel Registro Francese) in cui la gravidanza (di per sé con decorso normale sotto il profilo materno e fetale) gioca un ruolo scatenante importante nella genesi del quadro. Ha prognosi severa: circa il 75% delle pazienti comporta un trattamento sostitutivo a un mese dalla diagnosi. Condivide con le aSEU non correlate a gravidanza una elevata incidenza di deficit di origine genetica od acquisita dei fattori che regolano la via alterna di attivazione del complemento (Dragon-Durey MA - 2010 [10] (full text)) (Fakhouri F - 2010 [11] (full text)). In quasi il 50% vi è carenza del  fattore H. La caratteristica peculiare è che si presenta in più del 75 % nel periodo del post partum. Questo dato, che può sembrare paradossale, è spiegato dal fatto che nel corso della gravidanza la produzione da parte del  trofoblasto e da parte del feto (per i geni di origine paterna) di fattori che inibiscono la attivazione della via alterna del complemento è in grado di compensare il deficit materno. Nel post partum le madri portatrici di deficit di origine genetica od acquisita dei fattori che regolano la via alterna di attivazione del complemento a causa della infiammazione secondaria al parto di per sé, al release di cellule fetali nella circolazione materna, ad infezioni e ad emorragie vanno incontro ad una attivazione sistemica della via alterna, non controbilanciata da un sistema regolatorio efficace, che porta alla aSEU .

Esordio acuto o flare di LES

In considerazione dell’età tipica in cui può esordire il LES non è raro che in corso di gravidanza si possa osservare un esordio od una riacutizzazione di Lupus. Il quadro della nefrite lupica può imitare quello della preclampsia severa ( sindrome edemigena, ipertensione arteriosa, insufficienza renale). E’ frequente la presenza di piastrinopenia. La febbre, i sintomi reumatologici, le lesioni cutanee ma soprattutto il laboratorio con la documentazione del consumo di complemento e la presenza di anticorpi anti–DNA nativo e il riscontro di un sedimento urinario attivo aiutano nella diagnosi (Doria A - 2008 [12] (full text)).

Il sottogruppo di pazienti con  sindrome da anticorpi antifosfolipi ( Sindrome APA ) presenta un aumentato rischio di eventi trombotici che in gravidanza coinvolgono elettivamente il circolo utero-placentare e presentano alto rischio di aborto tardivo,  morte endouterina e di preclampsia precoce e severa ed HELLP. La gravidanza diventa proprio per questo il momento di diagnosi della sindrome APA in molte pazienti.

Sindrome catastrofica da anticorpi antifosfolipidi

La sindrome catastrofica da anticorpi antifosfolipidi  (CAPS)  è una condizione potenzialmente mortale, temibile evoluzione della sindrome da anticorpi antifosfolipidi. E’caratterizzata da trombosi multiple disseminate, coinvolgenti molti parenchimi, che determinano  una  Multi Organ Failure ( MOF ) a rapida progressione. La mortalità può essere ridotta solo dalla terapia anticoagulante e dal trattamento immunosoppressivo (steroide, immunoglobuline, plasmafaresi)

La CAPS può presentarsi in gravidanza , rappresentando il 6% di tutti i casi descritti di CAPS. La gravidanza può indurre tale sindrome in quanto di per sé stato trombofilico, per aumento dei livelli delle proteine della coagulazione e riduzione del sistema fibrinolitico. Il  passaggio nel circolo materno di microparticelle dalle cellule endoteliali  materne, dalle piastrine e dal  trofoblasto placentare contribuisce ulteriormente allo stato trombofilico Alcuni  fattori scatenanti sono stati associati alla CAPS, fra questi le endometriti, le infezioni dell’episiotomia o della ferita del cesareo, le revisioni della cavità uterina dopo morte intrauterina del feto, le mastiti, la sospensione dell’anticoagulazione durante il travaglio e il flare lupico (Gómez-Puerta JA - 2007 [13]).

La presentazione clinica della CAPS è indistinguibile dalla HELLP , ma con alcune significative pecularietà :

• la precocità nel corso della gravidanza;
• la severità del quadro ( quasi tutti i quadri osservati sono severi);
• la persistenza e la severità della piastrinopenia a distanza dal parto, responsiva solo alla plasmaferesi;
• il coinvolgimento di molti più organi con le caratteristiche della MOF;
• la trombosi della porta e delle vene epatiche con infarti epatici.

La storia di aborti precoci  e insuccessi gravidici può  orientare  per una CAPS .

Sindrome infiammatoria sistemica (SIRS) e  shock settico

Le pazienti in gravidanza possono andare incontro ad uno stato settico di ogni origine.

Essendo pazienti giovani ed in genere senza patologie croniche la evenienza non è frequente ed in particolare, per la attenzione che viene posta oggi alla salute materna in corso di gravidanza, sono spesso esito di combinazioni sfortunate di eventi (Sheffield JS - 2004 [14]). Una delle etiologie più frequente è quella della pielonefrite acuta, in genere causata da infezione urinaria ad alta carica protratta nel tempo, favorita dalla fisiologica dilatazione ureterale in gravidanza e/ o da calcoli. Un’altra causa da tenere in considerazione è quella delle endometrite o corioamniosite (infezioni a partenza dall’utero o dalle membrane) anche a tuttora  nel contesto di aborti settici.

Terapia: Plasma e Plasmaferesi

Quando utilizzare le infusioni di plasma e la plasmaferesi

Le infusioni di plasma e la plasmaferesi hanno rivoluzionato il trattamento della TTP e della SEU,  malattie che prima della introduzione di queste terapie presentavano una mortalità materna fino al 60 % dei casi (Ganesan C - 2011 [2] (full text)). Il plasma contiene la metallo proteinasi che manca alle pazienti. La plasmaferesi contribuisce a rimuovere i multimeri “ultralarge”del fattore von Willebrand ed eventuali anticorpi diretti contro la ADAMTS 13. La terapia è efficace in più del 90% dei casi. La terapia deve essere iniziata il più precocemente possibile.

Nella SEU la terapia con plasma e la plasmaferesi agisce nel ripristinare la attività carente di inibitori della attivazione della via alternativa del complemento sia essa carente per deficit genetico o per presenza di autoanticorpi. La plasmaferesi ricopre un ruolo importante anche nel trattamento delle complicanze severe della sindrome da antifosfolipidi e soprattutto nella CAPS

Sono queste quindi le condizioni che devono essere rapidamente riconosciute e trattate con plasma infusione e plasmaferesi. E’ così rilevante nell’outcome delle pazienti la terapia con plasma e la rapidità di instaurazione della terapia con plasma, che vi  è consenso generale sull’attivare questi trattamenti anche nel periodo di attesa della conferma di queste malattie ed in generale è preferibile effettuare questi trattamenti in pazienti sulle quali verrà effettuata una diagnosi diversa piuttosto che rischiare di non trattare o trattare in ritardo una paziente con queste patologie.