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Malattia di Dent: dalla diagnosi alla ricerca

data pubblicazione: 06 giugno 2011
redattori:  Franca Anglani, Azienda Ospedaliera di Padova - Universit√† - Padova
Prodotta da: SIN, GdS: Adulto-bambino: aspetti nefrologici comuni

Abstract

La malattia di Dent è una nefropatia ereditaria X-linked recessiva, caratterizzata da proteinuria a basso peso molecolare (LMWP), ipercalciuria, difetti della funzione del tubulo prossimale tipo Fanconi, nefrolitiasi o nefrocalcinosi, sia nell’adulto che nel bambino.

(vedi anche l'inquadramento della malatia nella procedura: Guida alla diagnosi di malattie renali genetiche)

La malattia è causata nel 60% dei pazienti da mutazioni del gene CLCN5, codificante per il canale del cloro 5, nel 25% del gene OCRL1, le cui mutazioni sono responsabili anche della sindrome di Loewe, e nel 15% dei casi da mutazioni di geni non ancora identificati. Queste mutazioni determinano alterazioni del meccanismo di endocitosi tubulare prossimale con perdita di proteine, ormoni, vitamina D.

La malattia di Dent è classificata tra le malattia rare per la prevalenza  nella popolazione inferiore a 1/2000 ma è probabilmente sottodiagnosticata in particolare nell’età adulta.

Nel bambino la diagnosi viene fatta sul riscontro ecografico di nefrocalcinosi o sul riscontro di proteinuria tubulare; nell’adulto è più frequente la calcolosi o la proteinuria,  in genere studiata con la biopsia renale dove si trova un quadro aspecifico di proliferazione mesangiale o glomerulosclerosi; in molte famiglie italiane dopo la diagnosi su bambini si è risaliti alla malattia anche  su parenti adulti seguiti per insufficienza renale cronica o portatori di trapianto renale.

La malattia di Dent ha infatti un elevato rischio di evoluzione verso l’insufficienza renale cronica, con un meccanismo ancora non ben definito di danno interstiziale progressivo.

La diagnosi molecolare della malattia permette un migliore inquadramento diagnostico, di evitare terapie inutili e  l’adozione di provvedimenti che possano rallentare l’evoluzione della malattia verso l’uremia.

La diagnosi molecolare di malattia di Dent  viene eseguita in Italia per il gene CLCN5 presso il Laboratoro di Istomorfologia e Biologia Molecolare del Rene della Clinica Nefrologica, Università di Padova e per il gene OCRL1 presso il Laboratorio di Genetica Umana del Dipartimento di Scienze Biomediche e Sperimentali dell’Università di Cagliari.

(vedi anche la procedura: Guida alla diagnosi delle malattie renali genetiche)

E’ attivo da maggio 2010, il registro internazionale della malattia di Dent (Dent’s Disease Registry) fondato da J. Lieske, Rare Kidney Stone Consortium, Mayo Clinic, Rochester (USA) e aperto alla collaborazione internazionale, che prevede la registrazione dei principali segni clinici di malattia alla diagnosi e dopo un follow-up di 1 anno, dei casi con una diagnosi molecolare confermata.

 

Perché partecipare al registro?

Le possibili ricadute cliniche prospettate sono soprattutto due: sviluppare un consenso e delle linee guida per la diagnosi e il trattamento in questa malattia ancora miscosciuta, e  attuare attraverso i test genetici condotti nei familiari una prevenzione secondaria. L’individuazione precoce di soggetti affetti prima dell’insorgenza dei sintomi prelude a prospettive di cura e di studio.

Prospettive di ricerca:

1) studio delle relazioni genotipo-fenotipo, soprattutto riguardo alla definizione del fenotipo clinico associato  a mutazioni di CLCN5 e associato a mutazioni di OCRL1, che sembra essere, allo stato delle conoscenze attuali, più compromesso del primo. Solo lo studio di un numero di pazienti elevato permetterà di trarre conclusioni definitive

2) individuazione di coorti di pazienti ben definite su cui condurre trials clinici.

Questo strumento associato a studi di ricerca di base in modelli in vivo ed in vitro,  potrebbe  portare allo  sviluppo di nuovi trattamenti, orientati alla patogenesi, atti alla prevenzione della nefrocalcinosi/nefrolitiasi e della insufficienza renale cronica.

La partecipazione a questo registro è supportata dal Gruppo di Studio Adulto Bambino della Società Italiana di Nefrologia.

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Parole chiave: Malattie genetiche, ricerca clinica
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